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在拍摄自上世纪60年代的一张褪色相片中，有机化学实验室看上去就像炼金术的天堂。架子上有成排的试剂瓶;玻璃器皿被摆放在木头货架上;科学家俯在案边忙碌地制造着分子。 |
我认为，建造一台合成机器完全可行，能够制造出需要的小分子。(图片来源：Ryan Snook)
在拍摄自上世纪60年代的一张褪色相片中，有机化学实验室看上去就像炼金术的天堂。架子上有成排的试剂瓶;玻璃器皿被摆放在木头货架上;科学家俯在案边忙碌地制造着分子。
经过50年的快速发展，该场景在逐步改变。2014年的实验室拥有一连串通风橱和分析仪器。但是研究人员工作的真谛是一样的。有机化学家通常在纸上计划自己的工作，不断描绘六边形和碳链直到他们想出合成给定分子所需要的反应顺序。然后，他们试着遵循这一顺序用手进行操作：煞费苦心地混合、过滤和蒸馏，以及缝合分子。
不过，化学家目前正试图通过创造能自动制造有机分子的设备，将双手从该领域中解放出来。“我认为，建造一台合成机器完全可行，能够制造出需要的小分子。”英国南安普顿大学化学家Richard Whitby说。《自然》杂志报道称，确实，这样一台机器能提供惊人的多样化合物，以便研究人员开发药物、农药或物质。
“一台合成机器将是变革性的。”美国麻省理工学院(MIT)化学家Tim Jamison说，“我可以看到每一个领域的挑战，但我不认为这不可能做到。”
一个名为“呼叫分子”的英国项目正在为此奠定基础。Whitby领衔的该项目耗资70万英镑，始于2010年，目前运营会持续到2015年5月。到目前为止，该项目主要致力于找出这台设备所需要的组件，并集合450多位研究人员和60家企业帮助实现这个点子。Whitby表示，大家希望这个平台能够帮助团队成员吸引完成该任务所需要的长期支持。
项目成员也认为，即便这些努力有可能功亏一篑，合成机器的早期工作也仍将改变化学研究。它将能在持续过程中完成大量化学反应，而非一次一步;计算能预测将分子编织在一起的最佳方式等。或许最重要的是，它能通过鼓励化学家记录和分享更多化学反应数据触发文化的彻底改变。
“如果拥有充足资金，5年，我们能做到。”也拥有自己的合成机器建造计划的美国西北大学化学家Bartosz Grzybowski说。
电气梦
如果化学家有机会建成他们的梦想设备，那必须将3个核心能力结合在一起。首先，机器必须能够访问有关分子如何被建造的现有知识数据库。第二，它必须能将这种知识反馈给一种算法，以便规划合成步骤。最后，它必须能自动按顺序使用机器反应器中的试剂。
最后一步的技术进步最快。许多实验室已经拥有生产DNA和多肽的专用机器，在过去10年间，适应性强的机器人化学家在商业药学研究中变得越来越重。但现存的机器能力有限：DNA或蛋白质序列生成机器通常只能结合少数分子，少于6个反应使用的分子。更多样化的合成机器对大多数学术团体而言太过昂贵——花费从3万英镑到5万多英镑，并仍趋向于制造化学特性狭窄的分子。
现在，一些化学家在试着开发连续流动合成机器。这能提高速度和产量，并更适合自动化。
例如，Jamison目前在诺华—MIT连续生产中心研发流动化学系统，他也是去年首次报告端对端、完全连续的合成和制药规划(阿利克仑半富马酸盐，用于治疗高血压)研究小组的成员。Jamison和同事建造了一台7米多长、2.5米高和深的机器。“在4年的时间里，‘所有会出错的东西最终都会出错’。”MIT 中心主任、该项目负责人Bernhardt Trout说。
他表示，在进行了反复试验后，研究人员意识到自己需要做的只是扳动开关，以及填入新鲜的试剂和原料。这台机器在精疲力竭地搅拌化学品的时候，会像大型空调设备那样发出嗡嗡声，过滤装置进行滴水和挤压，螺旋输送器会将固体送过2米长的干燥管进行注塑。最后，在经历了14道工序和47小时后，完成的药片会掉落到斜槽上。
Jamison认为，这在适应连续流动反应方面会有巨大潜力：“我认为这最终将实现(所有反应的)50%，可能甚至75%。”
化学脑
“呼叫分子”合作成员、葛兰素史克公司(英国制药公司)自动化专家Yuichi Tateno提到，尽管自动化设备正变得更万能，但教导一台计算机设计自己的合成工序仍然是个大问题。“硬件一直在那里，但软件和数据是问题。”他说。
化学家在规划一个合成体，趋向于使用一种名为逆向合成分析的方法。他们画出最终的分子，然后将其分离。这将让他们得以确定需要从原料中获得的化学拼图碎片，然后在实验室里设计出策略将碎片结合起来。
如果有需要的话，他们也能从SciFinder和Reaxys等商业数据库中寻求灵感。将一个分子结构或一个反应输入数据库中，就能生成文献上的案例。但Tateno表示，即便有在线帮助，人们的合成工作也经常会失败。“在那里，没有人能无所不知。”
Whitby提到，人们希望一台合成机器终有一天能做到更好，尤其是因为计算机能更快速地扫描兆兆字节的化学数据，以确定明确的化学反应。他补充道，更大的挑战是计算机更难计算出该反应是否将在合成过程中真正起作用，当目标物质之前从未制造时尤为困难。
这个问题让哈佛大学化学家Elias Corey十分困惑。Corey于上世纪60年代确定了逆向合成规则。在接下来的10年间，Corey开发出LHASA软件(应用于综合分析的逻辑和启发式方法)，该软件能使用这些规则提示合成步骤的顺序。
但LHASA和后续者都未能成功，Grzybowski提到，数据库包括的反应太少而错误太多，或者算法无法适当评估推荐反应能否与分子内的所有功能团和谐共处。“如果我们一次只能制造一个化学键，那化学将微不足道。”他说。于是Grzybowski花费10年时间创建了Chematica系统来解决这些问题。
更强、更快、更便宜
当Grzybowski在2005年首次公开Chematica背后的网络后，“人们说那是胡说八道”。他笑道。但到2012年，情况发生了变化，他与同事发表了3篇里程碑式的文章，展示Chematica的效用。例如，该项目发现大量的“one pot”合成体，在这里，试剂能够从一个容器进入另一个容器，不用在每一步之后进行麻烦的分离和净化。该研究小组测试了Chematica的建议，结果显示许多建议比传统方法更有效。
Chematica还能查阅初始材料的成本信息，以及评估每个反应的劳动力，以便预测最便宜的方法。Grzybowski实验室检测了该系统推荐的51个廉价合成法，结果将成本降低了45%。
Grzybowski希望该系统能够商业化，而且他向波兰政府出价230万美元，将Chematica用作合成机器的大脑，以证明其能自动计划和执行至少3种重要药物分子的合成工作。
但也有人对此表示怀疑。CatScI 公司商业总监Simon Tyler提到，对于可预知的未来，“总有对人为干预的重要需要”。要建造一台合成机器，“我们需要预测一个反应何时能起作用，但更重要的是我们需要预测何时会失败”。
另一方面，资金也是一大障碍。自动化机器的费用意味着很少有学者能熟悉它们。当有大量的研究生劳动力时，实验室也没有动力使用这些设备。Whitby正在游说相关方面主持建造最先进的自动合成设备和软件。在目标实现之前，他希望“呼叫分子”能让新一代化学家信奉数据共享和自动化操作。(张章)
来源：中国科学报